Watson-Crick碱基互补配对原则是杂交探针设计的基本原理，为分子诊断、核酸传感与成像、生物计算以及靶向测序等奠定了重要基础。然而，传统核酸杂交探针在面对单核苷酸突变（Single Nucleotide Polymorphisms, SNPs）时，往往存在序列选择性不足的问题，尤其难以应对同一靶序列中多个邻近突变位点的精准识别需求。因此，发展新的核酸识别设计原则，实现对复杂突变序列的精准区分具有重要科学意义。

针对上述挑战，潘甜甜 李峰教授团队首次提出了“错配交换（Mismatch-Exchange）”这一全新的核酸识别设计策略。该策略通过在DNA双链探针及杂交反应产物中引入特定数量和位置的错配结构，利用错配驱动链交换反应，从而可实现反应热力学和序列选择性的精准调控。在此基础上，研究团队建立了欠互补杂交探针（Undercomplementary Hybridization Probe, U-Probe）的设计规则，实现了探针亲和力和序列选择性的灵活调节。与传统方法相比，Mismatch-exchange策略不仅能够实现单核苷酸突变的高灵敏、高特异性识别，还可选择性耐受邻近同义突变的干扰，并首次利用单个探针实现多个邻近热点突变的“或逻辑门（OR-gate）”检测。通过与华西医院检验科合作，进一步实现了对乙肝患者拉米夫定耐药突变的有效识别，临床检测灵敏度达到94.7%，特异性达到100%。

图1. 基于错配交换原理的邻近核酸突变OR门识别

该工作以题为“Expanding the Design Rules for Discriminating Nucleic Acid Mutations via Mismatch-Exchange”发表于《Angewandte Chemie International Edition》。论文第一作者是91制片潘甜甜 博士研究生谭赟、王冠副研究员和华西检验科沈陈兰博士，通讯作者为91制片潘甜甜 李峰教授和华西医院检验科助理研究员黄丹博士。该研究得到国家重点研发计划、国家自然科学基金、四川省科技计划以及潘甜甜 科研基金等项目的经费支持。

文章链接：//doi.org/10.1002/anie.8342320